小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的 15%，具有分化差、增殖快、易复发和广泛转移的特点。目前广泛期 SCLC（ES-SCLC）的一线标准方案是依托泊苷联合铂类化疗，初始反应率虽可达 60%–80%，但大多数患者会在 6 个月内复发，中位总生存期通常不到 1 年。
近年来，免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1 单抗）等免疫药物联合化疗为 ES-SCLC 带来一定生存改善，但仍存在总生存获益有限、缺乏标准维持方案等痛点。本文介绍一例 66 岁男性 ES-SCLC 患者，在一线 EP 方案化疗有效后，序贯特瑞普利单抗（拓益）联合安罗替尼维持治疗，PFS 延长至 13 个月、OS 达到 25 个月的临床经验，并结合相关机制研究作一解读。
一、病例资料
男性，66 岁，因咳嗽、咳痰加重数周于 2019 年 10 月就诊呼吸科。胸部增强 CT 显示左肺多发结节伴左肺门及纵隔淋巴结肿大；颅脑增强 MRI 提示大脑半球及左侧小脑半球多发结节；支气管镜下见左肺下叶及左肺上叶舌段支气管开口新生物；全身骨显像未见骨转移。
左肺下叶开口活检病理示小细胞肺癌，免疫组化结果支持 SCLC 诊断。结合临床、影像及病理，诊断为 ES-SCLC（T4N2M1，肺内、颅内转移），美国东部肿瘤协作组体能状态评分 1 分。入院血液检查除癌胚抗原（CEA）偏高（12.74 ng/ml）外，其他血常规、肝肾功能、凝血功能等均在正常范围内。
二、治疗经过
虽然该患者已出现颅内转移，但未出现头晕、偏瘫、行走不稳、喷射性呕吐等脑转移相关症状。经多学科讨论，决定先行全身系统化疗。
诱导化疗：顺铂 40 mg D1–3 联合依托泊苷 160 mg D1–3（EP 方案），每 3 周重复一次，共 4 个周期；同期行姑息性颅脑放疗，总剂量 50 Gy（5 Gy/10F）。
2019 年 10 月至 2020 年 4 月，患者完成 4 个周期一线化疗和颅内照射，疗效评估为部分缓解；颅脑 MRI 显示颅内转移病灶消失。
三、维持治疗与生存获益
2020 年 4 月，经充分知情同意，患者入组一项评估一线 EP 方案化疗后序贯特瑞普利单抗联合安罗替尼维持治疗 ES-SCLC 疗效和安全性的单臂、多中心、II 期临床研究（NCT04363255），是该试验的首例受试者。
维持治疗方案：特瑞普利单抗 240 mg D1（每 3 周一次）+ 安罗替尼 12 mg D1–14（每 3 周一次），并允许研究者在诱导治疗有效的前提下进行必要的放疗。
2020 年 4 月至 2020 年 11 月，共完成 11 个周期维持治疗；每 2–3 个月复查胸部和腹部 CT 及头颅 MRI，显示病情稳定，未出现颅内转移。最后一个维持周期后复查 CT 提示肺内病变稳定，但增强颅脑 MRI 出现新的结节状、环状增强病灶，提示疾病进展，维持治疗持续 7 个月，合计 PFS 达 13 个月。
安全性方面，患者在维持治疗期间仅出现短暂皮质醇减退（处于自发缓解状态），未出现 3 级及以上血液学或非血液学毒性，治疗耐受性良好。
维持治疗结束至疾病进展约 8 个月（>6 个月），按方案退出研究后再次启用 EP 方案化疗，并联合替莫唑胺（300 mg D1–5，每 4 周一次）治疗颅内转移灶；同时继续联合特瑞普利单抗。后续 6 个周期治疗后肺内病灶部分缓解、颅内多发转移灶明显缓解，二线 PFS 6 个月。
此后患者因脑转移进展接受立体定向放射外科治疗，并继续联合特瑞普利单抗 + 安罗替尼。最终患者因肺癌脑转移于 2021 年 11 月在家中去世，总生存期 25 个月。
四、与同类研究横向对比
在 ES-SCLC 的一线免疫治疗领域，IMpower133 研究首次证明阿替利珠单抗联合 EP 方案较单纯化疗可显著延长中位 OS（12.0 vs 10.3 个月，HR 0.70，P=0.007），中位 PFS 5.2 vs 4.3 个月，但 OS 仅延长 2 个月、PFS 仅延长 0.9 个月。
CASPIAN 研究中，度伐利尤单抗联合 EP 方案中位 OS 为 12.9 vs 10.5 个月，死亡风险降低 27%。两项研究共同提示：免疫检查点抑制剂虽使 ES-SCLC 长期生存率有所改善，但 PFS 仍较短，临床上对一线治疗有效患者的维持策略仍缺乏标准方案。
与上述研究相比，本例患者在维持阶段将 PFS 延长至 13 个月，OS 超过 22 个月，且未出现严重不良反应，提示免疫治疗联合抗血管生成药物在 SCLC 维持治疗中可能带来更优的获益–风险平衡。
